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概述
調(diào)研大綱

尤特奇作為一系列重要的藥用丙烯酸樹脂,憑借其獨特的化學結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì),展現(xiàn)出多種功能特性,在制藥領域具有廣泛的應用。在口服固體制劑中,尤特奇在增溶掩味、定位釋放和緩控釋以及新型制劑技術應用等方面發(fā)揮著關鍵作用,在腸溶性軟膠囊中,尤特奇利用其特殊的分解釋放機制,有效提高藥物穩(wěn)定性和生物利用度,降低藥物刺激性,在其他領域,比如益生菌噴霧干燥腸道靶向遞送微膠囊中也有應用,為相關產(chǎn)品的開發(fā)提供了新的思路和方法。

一、口服固體制劑?

尤特奇在口服固體制劑領域的應用極為廣泛,涵蓋了多個關鍵方面,對提升藥物的療效、穩(wěn)定性和患者的用藥順應性發(fā)揮著重要作用。?

1、增溶與掩味?

尤特奇 E 系列在提高藥物溶解度和掩蓋藥物不良味道方面表現(xiàn)出色,以阿奇霉素為例,阿奇霉素是第二代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,具有抗菌譜廣、對酸穩(wěn)定、吸收好、生物利用度高、半衰期長、毒性低及耐受性好等優(yōu)點 ,在臨床上廣泛用于治療多種細菌、支原體、衣原體引起的呼吸道、皮膚軟組織感染或其他傳染性疾病,尤其在兒童上呼吸道感染治療中應用廣泛。然而,阿奇霉素本身具有強烈的苦味,若不進行掩味處理,口服時苦味極為明顯且難以接受,特別制備成干混懸劑后,會導致患者順應性變差。傳統(tǒng)增加蔗糖等矯味劑的方法掩味效果并不明顯,采用腸溶包衣雖能掩蓋苦味,但會改變阿奇霉素的藥代動力學特征,且因阿奇霉素粒徑較大,在高 pH 下溶解度更低,可能導致制劑的生物利用度較原研降低。而利用尤特奇 E 系列對阿奇霉素進行包衣處理,可有效掩蓋其苦味。尤特奇 E 系列是甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸二甲胺基乙酯和甲基丙烯酸甲酯(1:2:1)共聚物,可溶于 pH < 5 的酸性水溶液。在胃液的酸性環(huán)境中,E 系列能夠迅速溶解,使藥物快速釋放,同時其包衣過程能有效阻止阿奇霉素在口腔中釋放出苦味,提高了患者尤其是兒童患者的用藥順應性。?

同樣,鹽酸小檗堿是從毛茛科植物黃連等根狀莖中提取的一種季胺類、異喹啉生物堿,臨床上常用其鹽酸鹽。鹽酸小檗堿不僅是一種廣譜抗菌劑,還具有多種藥理作用,如調(diào)節(jié)蛋白激酶保護心肌、抑制血小板聚集預防心腦血管疾病等。但鹽酸小檗堿味道極苦,傳統(tǒng)工藝制備的鹽酸小檗堿片劑或膠囊劑,特殊用藥人群如兒童等用藥依從性差。有研究采用尤特奇 E100 對鹽酸小檗堿進行包衣,以達到掩味的目的。尤特奇 E100 在酸性環(huán)境中溶解,可在保證藥物在胃部快速釋放的同時,有效掩蓋藥物的苦味,提高了患者的用藥依從性 。不過,在對鹽酸小檗堿粉末包衣過程中,由于鹽酸小檗堿原料藥流動性差,極易粘連,所以對粉體流化狀態(tài)和干燥效率要求較高,工藝可行性存在一定挑戰(zhàn);且鹽酸小檗堿原料藥包衣過程中鹽酸可能游離出來,與尤特奇 E100 功能基團二甲胺乙基結(jié)合成鹽,導致包衣膜均勻性差,影響掩味效果,這也是在實際應用中需要進一步優(yōu)化工藝來解決的問題。?

2、定位釋放與緩控釋?

根據(jù)市場調(diào)研數(shù)據(jù)分析,尤特奇在實現(xiàn)藥物定位釋放和緩控釋方面具有重要應用,其 pH 依賴型產(chǎn)品,如 Eudragit L 系列和 S 系列,利用在不同 pH 值環(huán)境中的溶解特性,實現(xiàn)藥物的定位釋放。Eudragit L100 - 55 是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1:1)共聚物,在 pH > 5.5 的溶液中溶解;S100 是甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:2)共聚物,在 pH > 7 的溶液中溶解。例如在一些腸溶制劑中,將藥物用 Eudragit L100 - 55 或 S100 進行包衣,在胃酸環(huán)境(pH 較低)下,包衣膜保持完整,藥物不會釋放,從而避免藥物受到胃酸的破壞;當制劑進入腸道,隨著 pH 值升高,包衣膜逐漸溶解,藥物開始釋放,實現(xiàn)了藥物在腸道的定位釋放。?

滲透型尤特奇材料,如 Eudragit RL 系列和 RS 系列,不溶于水,但具有一定的水滲透溶脹作用,通過在包衣中形成孔道來調(diào)節(jié)藥物釋放,常用于緩控釋制劑。以硝苯地平緩釋片為例,采用 Eudragit RL 和 RS 系列材料進行包衣。Eudragit RL100 是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.2)共聚物,具有高滲透性;RS100 是丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯(1:2:0.1)共聚物,具有低滲透性。RL 系列的孔道直徑為 1 - 5μm,RS 系列的孔道直徑為 0.1 - 0.6μm。藥物被包裹在由 RL 或 RS 系列材料制成的包衣中時,水分通過包衣上的孔道滲入,使包衣溶脹,藥物則通過這些孔道緩慢釋放。通過調(diào)節(jié) RL 和 RS 兩種材料的配比以及包覆量,就可以精確調(diào)整藥物的釋放速率,使硝苯地平在體內(nèi)緩慢釋放,維持穩(wěn)定的血藥濃度,減少服藥次數(shù),提高患者的用藥便利性和治療效果。?

3、在制劑新技術中的應用?

隨著制劑技術的不斷創(chuàng)新,尤特奇在 3D 打印和靜電紡絲等新技術中也展現(xiàn)出了應用潛力。在 3D 打印領域,利用尤特奇作為打印材料或添加劑,可制備具有特定形狀和藥物釋放特性的制劑。例如,通過 3D 打印技術,可以根據(jù)患者的個體需求,精確控制制劑的尺寸、形狀和藥物含量,實現(xiàn)個性化給藥。以個性化的布洛芬制劑為例,使用含有尤特奇的打印材料,通過 3D 打印制備出不同劑量和形狀的布洛芬片劑。尤特奇的加入可以調(diào)節(jié)制劑的釋藥性能,使其在體內(nèi)按照預設的模式釋放藥物。在打印過程中,根據(jù)設計好的模型,將含有尤特奇和布洛芬的材料逐層打印堆積,形成具有特定結(jié)構(gòu)的片劑。這種個性化的布洛芬制劑可以更好地滿足不同患者的用藥需求,提高藥物治療的精準性和有效性 。同時,3D 打印技術還可以實現(xiàn)對制劑內(nèi)部結(jié)構(gòu)的精確控制,通過調(diào)整尤特奇在制劑中的分布和含量,進一步優(yōu)化藥物的釋放行為。?

在靜電紡絲技術中,尤特奇可用于制備納米纖維藥物載體。靜電紡絲技術是一種通過應用靜電場將液態(tài)聚合物溶液或熔體轉(zhuǎn)化為連續(xù)纖維的過程。以載藥納米纖維膜為例,將尤特奇與藥物溶解在合適的溶劑中,配制成紡絲溶液。在高壓電場的作用下,溶液從噴頭噴出形成射流,射流在飛行過程中逐漸細化,溶劑揮發(fā)后固化形成納米纖維。藥物被包裹在納米纖維內(nèi)部,由于尤特奇的特性,納米纖維膜具有良好的生物相容性和一定的藥物控釋能力。這種載藥納米纖維膜可以用于傷口敷料、局部給藥等領域。例如,在傷口愈合過程中,將含有抗菌藥物的尤特奇納米纖維膜覆蓋在傷口表面,納米纖維膜不僅可以起到物理屏障的作用,防止傷口感染,還可以緩慢釋放抗菌藥物,促進傷口愈合。同時,納米纖維膜的高比表面積和多孔結(jié)構(gòu)有利于細胞的粘附和增殖,為傷口愈合提供良好的微環(huán)境 。此外,通過調(diào)整靜電紡絲的工藝參數(shù),如電場強度、溶液濃度、噴頭與接收裝置的距離等,可以控制納米纖維的直徑、形態(tài)和藥物負載量,進一步優(yōu)化納米纖維藥物載體的性能。?

二、腸溶性軟膠囊?

腸溶性軟膠囊作為一種特殊的藥物劑型,在提高藥物穩(wěn)定性、降低藥物刺激性等方面具有獨特優(yōu)勢,而尤特奇在腸溶性軟膠囊的制備中發(fā)揮著關鍵作用。?

1、分解釋放機制?

尤特奇作為腸溶性軟膠囊的包衣材料,其分解釋放機制主要包括化學分解、酶催化分解和微生物分解?;瘜W分解方面,尤特奇中的 pH 敏感性載體材料,如丙烯酸樹脂類,在胃內(nèi)低 pH 環(huán)境中穩(wěn)定,可不被消化酶破壞。以 Eudragit L 系列為例,其含有羧基,具有陰離子化合物的性質(zhì),在 pH > 5.5(如 L100 - 55)或 pH > 6(如 L100)的環(huán)境中溶解。當腸溶性軟膠囊進入腸道后,隨著 pH 值升高,尤特奇包衣膜開始溶解,使藥物釋放出來,實現(xiàn)化學分解驅(qū)動的藥物釋放。?

酶催化分解過程中,腸道中存在的一些特異性酶,如 α - 脫羥酶、偶氮還原酶等,能夠分解尤特奇包衣材料中的某些化學鍵,從而使包衣膜破裂,藥物釋放。例如,某些含有特定化學結(jié)構(gòu)的尤特奇包衣材料,可被腸道中的酶識別并催化分解,進而釋放藥物,實現(xiàn)酶催化的藥物釋放過程。?

微生物分解則是利用腸道內(nèi)特殊的微生物環(huán)境來分解尤特奇包衣。腸道內(nèi)存在豐富的微生物群落,這些微生物可以分泌各種酶和代謝產(chǎn)物,對尤特奇包衣產(chǎn)生分解作用。例如,一些益生菌產(chǎn)生的酶能夠作用于尤特奇包衣,使其逐漸降解,從而釋放藥物,實現(xiàn)微生物分解介導的藥物釋放。?

2、應用優(yōu)勢與案例?

尤特奇用于腸溶性軟膠囊具有諸多優(yōu)勢,通過具體藥物案例可以更直觀地體現(xiàn)。以鹽酸倍他司汀為例,鹽酸倍他司汀為雙胺氧化酶抑制劑,能顯著增加心、腦及周圍循環(huán)的血流量,但由于其較強的吸濕性,難以制成口服固體制劑。將鹽酸倍他司汀制成以尤特奇為包衣材料的腸溶性軟膠囊,尤特奇在胃內(nèi)低 pH 環(huán)境下保持穩(wěn)定,可有效阻止藥物與胃液的直接接觸,避免藥物吸潮,使藥物在小腸部位穩(wěn)定釋放。當軟膠囊進入腸道后,隨著 pH 值升高,尤特奇包衣溶解,鹽酸倍他司汀釋放出來,被腸道吸收,從而有效防止藥物吸潮,為鹽酸倍他司汀的廣泛使用奠定了基礎,提高了藥物的穩(wěn)定性和生物利用度。?

再如龍膽總苷磷脂復合物,其具有較強的吸濕性,易發(fā)生解離,且解離后產(chǎn)生的游離龍膽總苷對胃具有一定的刺激性作用。將其制成以尤特奇為包衣的腸溶性軟膠囊,在胃內(nèi),尤特奇包衣保持完整,避免了藥物對胃黏膜的刺激;進入腸道后,包衣溶解,藥物釋放。這樣不僅降低了龍膽總苷對胃的刺激性,還提高了其生物利用度,減少了患者因藥物刺激而產(chǎn)生的不適,提高了患者的用藥依從性。?

三、其他應用領域?

尤特奇在其他制藥領域也有應用實例,在益生菌噴霧干燥腸道靶向遞送微膠囊方面,將益生菌加入溶有尤特奇 L100 的磷酸鹽緩沖液以及單糖和 / 或多糖的混合液中,混勻得到菌懸液,之后將菌懸液進行噴霧干燥,得到的粉末樣品即為微膠囊。尤特奇 L100 是廣泛應用在制藥領域的 pH 敏感材料,在 pH 大于 6 時溶解,因此該材料在胃消化道中具有一定的抗性,在腸消化道中能夠很好地釋放核心物質(zhì),即益生菌。糖類在噴霧干燥過程中具有代替水維持細胞膜結(jié)構(gòu)的功能,是一種良好的噴干燥益生菌保護劑。通過尤特奇 L100 和海藻糖以及多糖協(xié)同包埋益生菌,可提高益生菌在噴霧干燥后的活性保持水平以及增強微膠囊粉末在被口服攝入時的腸道靶向遞送功能。在噴霧干燥過程中,益生菌受到脫水脅迫、熱脅迫,容易大量失活,而這種包埋體系能夠有效保護益生菌。當微膠囊進入人體后,在胃內(nèi)的酸性環(huán)境下,尤特奇 L100 包衣保持穩(wěn)定,保護益生菌不被胃酸和胃蛋白酶破壞;當?shù)竭_腸道,pH 升高,尤特奇 L100 溶解,釋放出益生菌,使其能夠順利定植于腸道,發(fā)揮緩解胃腸道炎癥、調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)等生理作用 。且該制備方式簡便、環(huán)境友好,具有很大的擴大生產(chǎn)的潛力,為益生菌制劑的開發(fā)提供了新的思路和方法,有助于提高益生菌產(chǎn)品的質(zhì)量和效果,滿足市場對優(yōu)質(zhì)益生菌制劑的需求。

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